TRANSPLANTE RENAL E TERAPÊUTICA

Perspectivas em transplante renal: novas terapias a caminho...

 

Ana Paula Fernandes Bertocchi

Alvaro Pacheco-Silva

Niels Olsen Saraiva Câmara

 

Laboratório de Imunologia Clínica e Experimental

Disciplina de Nefrologia

Universidade Federal de São Paulo - EPM

 

 

Introdução

Desde o primeiro transplante renal bem sucedido realizado entre irmãos gêmeos idênticos em 1954 em Boston, foram testadas e introduzidas diferentes terapias imunossupressoras capazes de diminuir ou impedir a resposta alloimune ao enxerto renal. A principal delas, e que permitiu o avanço do transplante renal, foi a introdução da azatioprina, usada por muito tempo em combinação com altas doses de corticóides.  Porém, foi a introdução da ciclosporina (CsA) em 1983 que determinou grande melhora na sobrevida do enxerto renal a curto prazo, diminuindo a incidência de rejeição aguda em torno de 15%¹.

No início da década de 90 havia grande número de drogas em ensaios clínicos, sendo introduzido o tacrolimo que mostrou estar associado à menor freqüência de rejeição aguda, melhor função renal e leve melhora na sobrevida renal tardia comparado à ciclosporina^2,3 Na segunda metade da década, o micofenolato de mofetil (MMF) e o sirolimo (SRL) aumentaram o arsenal de opções de drogas imunossupressoras, melhorando ainda mais a sobrevida do enxerto a curto prazo.

 

Atualmente

            O tratamento imunossupressor atual é baseado em uma fase pré-adaptativa e em outra, pós-adaptativa, de acordo com a relação entre enxerto renal/receptor e tratamento, de modo que se reduza ao máximo a incidência de rejeição e que se diminua a imunossupressão gradativamente.  Portanto, o objetivo da imunossupressão na fase pré-adaptativa é prevenir ou atenuar a rejeição ao enxerto no período mais freqüente desta ocorrer, de 3 a 6 meses,  mantendo boa função renal até a fase pós-adaptativa, quando as drogas serão reduzidas ou até retiradas.

            A imunossupressão convencional inicia-se com uma droga inibidora da calcineurina (ciclosporina ou tacrolimo), um segundo agente (azatioprina ou MMF) e um corticóide. Freqüentemente é usada terapia de indução com anticorpos policlonais (ATG ou ALG) ou monoclonais (anti-CD3 e anti-IL-2R). Após 3 a 6 meses, são utilizadas 2 ou 3 drogas com suas doses minimizadas.

            O novo foco no tratamento do transplante renal baseia-se em alternativas ao uso de inibidores da calcineurina (CNI) a longo prazo e na minimização do uso do corticóide. O uso de MMF, daclizumab (anti-CD25, Zenapax®) e corticóide como forma de evitar o uso de CNI mostrou maior incidência de rejeição aguda porém com sobrevida e função renal melhores a longo prazo⁴. Alguns estudos em animais mostraram que a combinação de MMF e sirolimo preveniu a rejeição crônica⁵. Quanto à minimização do uso do corticóide, um estudo mostrou que fazendo indução com anticorpo anti-IL-2 e mantendo MMF e tacrolimo ou ciclosporina, pôde-se retirar a corticoterapia já na primeira semana pós-transplante renal sem prejuízos em relação à rejeição aguda ou sobrevida do enxerto⁶.

 

O futuro

            Apesar do aumento na sobrevida do enxerto renal a curto prazo nos últimos 20 anos, principalmente após a introdução da CsA seguida do MMF, a longo prazo houve mínima melhora. Portanto, os novos rumos em relação à terapia imunossupressora no transplante renal focalizam uma melhora na função do enxerto a longo prazo e redução de efeitos adversos como hipertensão, dislipidemia e toxicidade das drogas⁷.

Além disso, o papel da imunidade humoral na rejeição ao enxerto, apesar de controverso, tem recebido maior ênfase e estudo. Sabe-se atualmente que podem ser produzidos anticorpos contra o enxerto renal em qualquer fase pós-transplante e estes podem ser direcionados a antígenos HLA ou não⁸. Estudos têm demonstrado que esta resposta humoral é insensível a CsA e a azatioprina  porém, o MMF mostrou bloquear esta produção de anticorpos⁹. Portanto, novas terapias têm levado em conta também o bloqueio à resposta humoral como nova estratégia imunossupressora.

A seguir, relacionamos futuros agentes imunossupressores classificando-os entre farmacológicos e biológicos.

 

Agentes farmacológicos

           

Everolimo

Outros nomes: SDZ RAD, RAD001

Nome comercial: Certican^®  (Novartis)

Apresentação: cp 0,5 ou 0,75mg

É um análogo sintético do sirolimo produzido pela alquilação na posição 40 deste, tornando-se mais hidrossolúvel, mais biodisponível e com meia-vida menor.

Ação: semelhante ao sirolimo, liga-se à imunofilina FKBP12, formando um complexo biologicamente ativo que inibe a atividade enzimática da mTOR (mammalian target of rapamicin). Esta enzima controla a atividade enzimática de diversas proteínas envolvidas na transdução de sinais de ativação e proliferação derivados de receptores de membrana de linfócitos, principalmente de Il-2 e dos receptores de co-estimulação linfocitário CD-28, inibindo, por fim , a proliferação celular. Além disso, o everolimo inibe o ciclo celular na fase G1 para S em diversas linhagens celulares, incluindo linfócitos e células musculares lisas. Tem efeito imunossupressor e toxicológico semelhante ao sirolimo porém, com melhores características farmacocinéticas de solubilidade e estabilidade. Administrado 2 vezes ao dia, tem pico de absorção médio de 2 horas. Possui variabilidade interindividual menor comparado ao sirolimo o que pode reduzir a necessidade de monitoramento terapêutico sanguíneo¹⁰. A concentração sanguínea residual terapêutica é de 3 a 8ng/ml em indivíduos que recebem CsA. Acima de 9ng/ml pode causar efeitos colaterais mais freqüentemente, como plaquetopenia.  A administração conjunta com a CsA geralmente aumenta seus níveis sanguíneos e a interrupção desta pode reduzir seus níveis em até 3 vezes. Recomendado por permitir uso de menor dose de CNI e por proteger contra infecção por citomegalovírus. Stents embebidos de everolimo também são usados em revascularização coronariana pela sua ação anti-proliferativa.

Dose  recomendada: 0,75 a 1,5 mg 2 vezes ao dia.

Efeitos colaterais: dislipidemia, leucopenia, trompocitopenia.

 

FTY720

Fonte: Novartis

Dose em estudo: 0,25 a 2,5mg

Sintetizado a partir de um produto de fermentação do fungo ascomiceto Isaria sinclairii , a miriocina (ISP-1), cujo tratamento químico resultou em uma droga menos tóxica e com alto poder imunossupressor, o FTY720.

Ação: evidências sugerem que o FTY720 seja fosforilado por uma quinase gerando seu princípio ativo, uma esfingosina. Esta tem capacidade de modular o tráfego dos linfócitos da corrente sanguínea e do baço para dentro dos linfonodos e das placas de Peyer, independente da ação de quimiocinas e de selectinas, sendo reversível após descontinuação da droga. Esta migração dos linfócitos ativados dentro dos órgãos linfóides causa uma linfopenia e diminuição de sua quantidade dentro do enxerto renal. Outros dados recentes também demonstram que o FTY720 previne a emigração de timócitos maduros para a corrente sanguínea. A linfopenia sérica é observada logo no primeiro dia de administração da droga e retorna aos níveis normais em até 8 semanas após interrupção da droga. Indicado como alternativa para protocolos de redução dos CNI¹¹.

Não interage com CsA, tacrolimo ou sirolimo/everolimo. O FTY720 não interfere com ativação ou proliferação de linfócitos T e B, nem com a geração de linfócitos de memória, podendo ser usado em sinergismo com os CNI e sirolimo/everolimo.

Efeitos colaterais: redução leve, transitória e limitada da freqüência cardíaca.

 

FK778

Fonte: Fujisawa Healthcare Inc.

O FK778 é uma malononitrilamida (MNA) sintética análoga do metabólito A77 1726 da leflunomida (Arava^®,Aventis) droga antiproliferativa usada no tratamento de artrite reumatóide porém sem uso apropriado para receptores de órgãos por apresentar meia-vida muito longa.

Ação: Possui atividade tanto antiproliferativa quanto imunossupressora. A MNA inibe a proliferação dos linfócitos T e B ativados através do bloqueio da síntese de novo das pirimidinas, mantendo estes linfócitos na fase G1 do ciclo celular. Além disso, inibe também tirosino-quinases de ativação dependente de Il-2.

O FK 778 impediu rejeição aguda em modelos de transplante em roedores, cachorros e primatas e atenuou rejeição crônica em transplante renal em ratos. Seus efeitos antiproliferativos também foram observados em modelos de lesão endotelial não imunológica via bloqueio de tirosino-quinase, impedindo o remodelamento vascular¹². Outra interessante atividade da MNA é a abilidade de bloquear a replicação de membros da família Herpes vírus e ter ação contra citomegalovírus e polioma vírus, in vitro.

Usado em dose alta em transplante cardíaco em rato, o FK 778 rediziu a expressão de P-selectina, ICAM-1 e VCAM-1, abolindo a infiltração linfocitária  e a rejeição histológica, prolongando dessa forma a sobrevida cardíaca¹³.

Efeitos colaterais: anemia e angina.

ISATX247

Fonte: Isotechnika-Roche.

O ISATX247 é um novo CNI e consiste em uma ciclosporina modificada. Tem mostrado ação promissora em transplante de órgãos e tratamento de doenças autoimunes em estudos pré-clínicos por apresentar melhor razão entre eficácia e toxicidade. É descrita ação imunossupressora in vitro e in vivo em transplante cardíaco heterotópico em ratos¹⁴ .

ISATX247 foi sigificativamente mais potente que a CsA mas não tão potente por mol quanto FK. Conclusões sobre sua eficácia relativa e toxicidade em humanos não podem ainda serem feitas pois a nefrotoxicidade dos CNI nunca foram muito bem previstas em modelos animais⁷.

 

Agentes biológicos

 

Anti-CD20

Outros nomes: rituximab

Nome comercial: Rituxan^® (Genentech) , Mabthera^®  (Roche)

É um anticorpo monoclonal quimérico que tem sido proposto para tratamento de doenças linfoproliferativas após transplante e tem sido freqüentemente usado contra linfoma não-Hodkgin. Ele depleta especificamente linfócitos B, eficazes células apresentadoras de antígeno, através do antígeno CD20 expresso em sua superfície¹⁵. Mostrou ser eficaz no tratamento de pacientes com rejeição aguda mediada por anticorpos ou resistente à corticoterapia em transplantes renal e cardíaco. Além disso, atua também na eliminação de anticorpos específicos do doador no pós-transplante o que parece ter um papel importante na rejeição crônica.

 

Anti-CD52

Outros nomes: alemtuzumab, campath-1H

Nome comercial: Campath^®  (Berlex)

Campath-1H é um anticorpo monoclonal humanizado, potente causador de linfopenia por lisar linfócitos B e T em sangue periférico, e tem sido usado comumente contra doenças linfoproliferativas e artrite reumatóide. A linfopenia causada pelo campath-1H geralmente demanda 6 a 12 meses para resolução.

É usado em estudos clínicos em transplante de rim, fígado e pâncreas em protocolos de redução de CNI ou eliminação de corticoterapia. Ciancio G e cols. mostraram sobrevida do paciente e do enxerto de 100% em transplante renal cadavérico e haploidêntico usando campath-1H  nos dias 0 e 4 pós-transplante precedidos de bolus de metilprednisolona, e uso de MMF e tacrolimus, sem corticoterapia de manutenção¹⁶ .

 

Anti-CTLA4                  

Outros nomes: CTLA4-Ig, LEA29Y, belatacept

Fonte: Bristol-Myers-Squibb

CTLA4-Ig é um anticorpo quimérico usado em doenças autoimunes, asma, infecções e rejeição a enxertos. Seu alvo consiste em bloquear a co-estimulação de linfócitos T através da inibição da ligação das moléculas B7.1/2 com o seu ligante CTLA4 (CD152). O bloqueio desta ligação está associado a anergia, apoptose e indução de tolerância em modelos experimentais de doenças autoimunes e transplante.

CTLA4-Ig tem mostrado eficácia na imunossupressão em transplante de medula óssea haploidêntico¹⁷ e tem sido usado junto a anti-CD40L em transplante renal em macacos rhesus, com efeito sinérgico antiproliferativo de linfócitos T e contra rejeição celular aguda. 

LEA29Y faz parte da segunda geração de CTLA4-Ig reestruturada para ter maior afinidade e eficácia, sendo usada em protocolos de eliminação de CNI¹⁸.

Esta classe de anticorpos parece ser a primeira a ser indicada para uso a longo termo em transplantes.

 

Anti-CD40L

Outros nomes: anti-CD154

Fonte: Biogen

O CD40L é uma molécula de superfície de células apresentadoras de antígeno e faz parte da família do fator de necrose tumoral (TNF), relacionando-se com a importante ação de iniciar a conversão dos títulos de IgM em IgG. A ligação de CD154 ao CD40 das células apresentadoras de antígeno promove sinal co-estimulatório necessário para o desenvolvimento de resposta celular e humoral¹⁹ .

O anti-CD40L prolonga a sobrevida do enxerto renal em modelos murinos e primatas, porém seu uso concomitante com CsA e FK pode interferir com suas funções²⁰. Além disso, está associado com alta prevalência de fenômenos tromboembólicos e menor eficácia em humanos comparada aos primatas.  

 

Anti-TNFα

Outros nomes: infliximab, adalimumab

Nome comercial: Remicade^®  (Centocor), Humira^®  (Abbott)

Usado no tratamento de artrite reumatóide e doença de Crohn, o infliximab é um anticorpo monoclonal quimérico de camundongo anti-humano direcionado contra o TNFα. Já o adalimimab é um anticorpo monoclonal humano produzido através de alta tecnologia e que possui altíssima afinidade e imunogenicidade praticamente ausente¹⁹. Ambos bloqueiam a ação do TNFα que é relacionado à resposta inflamatória: produção de IL-1 e IL-6, aumento da expressão de moléculas de adesão por células endoteliais e leucócitos e indução de proteínas de fase aguda, entre outras. Utilizado em dose única imediatamente pré-infusão de preparo de células de ilhota pancreática não tem mostrado melhora na sobrevida do enxerto pancreático.

 

Anti-CD11a

Outros nomes: efalizumab

Nome comercial: Raptiva^® (Genentech)

O anti-CD11a é um anticorpo humanizado monoclonal contra CD11a, uma molécula que faz parte da integrina LFA-1 (leukocyte function-associated antigen-1) presente na superfície de leucócitos. Esta liga-se a ICAM-1 presente em células endoteliais promovendo ativação e diapedese de leucócitos. Usado comumente em psoríase, o anti-CD11a vem sendo estudado com boas perspectivas em transplante renal em primatas. Também tem sido comparado com o anticorpo policlonal de coelho ATG na terapia de indução no transplante renal em um estudo multicêntrico. Não houve diferença na incidência de rejeição aguda em 3 meses e a sobrevida em 1 ano do enxerto foi 96% comparada a 92% do ATG⁷ .

Outros anticorpos

Anti-JAK3

A Janus kinase 3 (JAK3) é uma proteína abundantemente expressa em células de leucemia linfoblástica aguda em crianças, sinaliza apoptose, media reação de hipersensibilidade imediata de mastócitos e tem ação em plaquetas e doenças autoimunes. É uma quinase acoplada ao receptor gama da IL-2 e media também outras citocinas, como IL-4, IL-7, IL-9 e IL-15. Estudos pré-clínicos com anti-JAK3 revelam propriedades imunossupressoras em transplante de ilhotas pancreáticas e órgãos sólidos²¹ .

 

Anti-CD45RB

A molécula de CD45 faz parte de uma família de fosfatase transmembrana e encontra-se em toda linhagem de células hematopoiéticas tronco e maduras, com exceção de plaquetas e eritrócitos²² .O anti-CD45RB parece induzir tolerância específica em modelos animais de transplante de rim e de ilhotas pancreáticas, porém seu mecanismo de ação ainda é desconhecido. Enquanto a CsA quebra a tolerância induzida pelo anti-CD45RB, a rapamicina aumenta sua eficácia¹⁹ .

 

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