Eritropoetina
BASED ON FDA ALERT [11/16/2006, Updated
2/16/2007
and 3/09/2007] : FDA is issuing this alert to
provide new safety information for
erythropoiesis-stimulating agents (ESAs)
[Aranesp (darbepoetin alfa), Epogen
(epoetin alfa), and Procrit (epoetin alfa)].
Existe um risco potencial de diminuição no
tempo de progressão
do tumor, na sobrevida livre de doença e
aumento de mortalidade
nos pacientes portadores de câncer que estão
recebendo
eritropoetina.
O uso da eritropoetina não melhora os
resultados do tratamento
do câncer, não alivia a fadiga ou aumenta a
energia do paciente
Além disso, há um risco aumentado para
fenômenos tromboembólicos
e complicações cardiovasculares.
Desse modo, até que dados futuros modifiquem
esse alerta,
entende-se não haver segurança para a
utilização de
eritropoetina nos pacientes portadores de
câncer em tratamento
ou não de quimioterapia e radioterapia.
Isto objetiva unicamente a proteção dos
pacientes neste
momento
O tratamento padrão da anemia sintomática no
paciente
oncológico continua sendo a transfusão
sanguinea.
Ouso da eritropoetina somente deverá ser
considerado em pacientes com Hb<10
mg/dl em tratamento com quimioterapia ou
radioterapia, sintomáticos e com
contra-indicação formal para terapia transfusional
.
Sugere-se assinatura de termo de
consentimento informado e esclarecido.
O uso de Eritropoietina deve ser feito por
seis semanas e resposta ao tratamento
avaliada. Caso não haja resposta adequada
(aumento de dois pontos nos níveis
de Hb sem transfusão) o tratamento deve ser
descontinuado.
PROTOCOLOS
CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS
TRATAMENTO
DA ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA
Medicamento: Eritropoetina Humana
Recombinante
1 – Introdução.
A eritropoetina é uma glicoproteína que
estimula, na medula óssea, a divisão e a diferenciação dos progenitores das
células vermelhas do sangue. A Eritropoetina alfa, produzida por tecnologia de
DNA recombinante, é idêntica e tem os mesmos efeitos biológicos da entropoentina
endógena(1) . Sua reposição sistemática e a conseqüente correção da anemia leva
à redução da necessidade de transfusão sangüínea, da morbidade, da mortalidade
e à melhora da qualidade de vida em pacientes portadores de IRC. Após 2 meses
de tratamento virtualmente todos os pacientes não estarão mais necessitando
transfusões sangüíneas. O hematócrito alvo tem sido recomendado entre 33 a 36%
e o tratamento deve ser acompanhado de manutenção de estoques de ferro
adequados(2,3). Para tanto é indispensável avaliar as reservas de ferro e
prover a reposição deste quando necessário (ver protocolo de reposição de ferro
endovenoso).
2 – Classificação CID 10: N 18 – D63
3 – Critérios de Inclusão no Protocolo de
Tratamento(1-5)
Serão incluídos no Protocolo de Tratamento,
todos os pacientes que apresentarem (cumulativamente) os 4 itens abaixo:
Paciente de qualquer idade portador de
insuficiência real crônica
Paciente portador de anemia, caracterizada
por hematócrito menor do que 33% ou hemoglobina inferior a 11 g/dl;
Paciente com estoques de ferro adequados;
Ausência de outras causas de anemia, como por
exemplo: sangramento, hemólise, anemia perninciosa ou hemoglobinopatias.
4 – Critérios de exclusão de Protocolos de
Tratamento
Os diversos fabricantes recomendam evitar o
uso da medicação nas seguintes condições:
Pacientes portadores de hipertensão arterial
sistêmica, enquanto estiver descontrolada: PA140/90 a despeito de tratamento
regular com 3 drogas incluindo diurético;
Pacientes com hipersensibilidade a albumína
humana e a produtos derivados de células de mamíferos.
5 – Cuidados especiais.
Recomenda-se cuidados especiais em:
Gravidez;
Porfiria;
Hipertensão arterial controlada;
História de epilepsia e convulsões;
Doença cardíaca;
História de Tromboembolismo arterial ou
venoso.
6 – Avaliação e reposição dos estoques de
Ferro
A maioria dos pacientes necessitará
suplementação de Ferro para manter a ferritina sérica e a saturação de
transferrina em níveis adequados para a efetiva eritropoiese estimulada pelo
tratamento com eritropoetina. (Ver protocolo de reposição de ferro endovenoso).
Os exames indispensáveis, que deverão ser
executados antes e durante o tratamento a cada 3 meses (exceto hematócritos e
hemoglobina que deverão ser mensais) são:
Saturação de transferina(calculada pela razão
entre ferro sérico e capacidade total de ligação do ferro multiplicada por
100): deve ser igual ou maior que 20%;
Ferritina sérica: deve estar em pelo menos
100 ng/ml;
Hemograma completo e contagem de plaquetas.
7 – Objetivo do tratamento
Manter o hematócrito entre 33 e 36%.
8 – Resposta inadequada ou Resistência
Caracterizada pela incapacidade de se atingir
o objetivo acima (hematócrito entre 33 e 36%) a respeito de dose adequada de
entropoetina em acidentes com reservas de ferro adequadas. Resposta inadequada
ou resistência é definida quando a dose de eritropoetina é de 300 U/Kg/semana
via subcutânea após 4 a 6 semanas de tratamento.
Pacientes com resposta inadequada devem ser
avaliados para as seguintes possibilidades:
Deficiência absoluta ou funcional de ferro;
Doença infecciosa, inflamatória ou
maligna(mieloma múltiplo, por exemplo);
Perda sangüínea(aguda ou crônica);
Doença hematológica associada como
talassemia, hemoglobinopatias, anemia refratária ou outra doença
mielodisplásica;
Deficiência de vitamina B12 ou de folato;
Hemólise;
Intoxicação por alumínio;
Hiperparatireoidismo secundário;
Desnutrição importante;
Diálise inadequada.
OBS: Na ausência de uma causa para a resposta
inadequada à ação da eritropoetina, sugere-se consulta hematológica e biópsia
de medula óssea.
9 – Tratamento Recomendado
9.1 – Via de administração:
A melhor relação custo-benefício é obtida com
a via subcutânea que permite uma economia de 30 a 50%. Utilizar a via
subcutânea sempre que possível. Em casos de crianças ou adultos onde a dor no
local da administração torna-se um fator limitante recomenda-se:
aumentar o intervalo das administrações para
1x/semana;
modificar o local de administração;
substituir o tampão da medicação de citrato
para fosfato e/ou administrar eritropoetina beta no lugar de alfa(6-7).
9.2 – Doses:
Para pacientes com insuficiência renal
crônica a dose de eritropoetina varia de 50 a 300 U/kg via subcutânea dividida
em 2 a 3 aplicações semanais. Não existem evidências de que doses maiores sejam
mais eficazes.
Iniciar com 80 a 100 U/Kg divididas em 2 e 3
doses/semana.
A dose de manutenção deve ser
individualizada.
Nos pacientes que realizam diálise
peritoneal(CAPD, APD ou DPI) ou que estão ainda em tratamento conservador da
IRC, pode-se usar a auto-administração subcutânea 1 a 3 vezes por semana.
9.3 – Critérios para modificação de doses:
Monitorizar o hematócrito a cada 2 semanas
quando em acerto ou após qualquer mudança de dose, até estabilização, e após a
intervalos regulares de 4 semanas.
Aumentar a dose em 50% se: hematócrito não
aumentar em 5 a 6 pontos em 8 semanas e continua abaixo de 30%;
Reduzir a dose em 25 a 50% se: hematócrito se
aproxima de 36% ou se o hematócrito aumentar mais de 4 pontos em qualquer período
de 2 semanas. Reduzir as doses em 25% se hematócrito igual ou maior que 36%;
Suspender temporariamente a eritropoetina se
hematócrito igual ou maior a 40%.
A dose total semanal pode ser reduzida de 23
a 52% quando se utiliza a via subcutânea ao invés da via intravenosa. A lenta
absorção subcutânea parece ser responsável por este efeito. As doses
subcutâneas requeridas para manter a hemoglobina entre 9.4 a 10.7
gramas/decilitro variarão de 2800 a 6720 unidades por semana comparadas com
8350 a 20300 unidades por semana quando os mesmos pacientes recebiam a
administração intravenosa.(5-8)
10 – Benefícios Esperados com o Tratamento
Redução do número de transfusões sangüíneas;
Melhora sintomática e da qualidade de vida;
Redução da morbi-mortalidade;
Melhora nas funções neurológicas, endócrinas,
cardíaca, imunológica;
Prevenção e melhora da hipertrofia
ventricular esquerda;
Diminuição do número de hospitalizações;
Melhora na funções cognitivas e na capacidade
funcional.
11 – Riscos e Cuidados Especiais
Aproximadamente 80% dos pacientes com IRC têm
história de hipertensão arterial sistêmica. Durante a fase de aumento do
hematócrito 25% dos pacientes com IRC em hemodiálise podem requerer o início ou
aumento da dose de antihipertensivos. Encelafopatia e conclusões foram
relatadas em pacientes com IRC em tratamento com eritropoetina.
Recomenda-se:
Controle rigoroso da pressão arterial;
Insistir na adesão ao tratamento
antihipertensivo;
Portadores de doença isquêmica do coração ou
insuficiência cardíaca congestiva: não ultrapassar hematócrito de 36%;
Monitorizar sintomas neurológicos
especialmente convulsões: existe dúvida na literatura sobre a relação entre o
aumento rápido do hematócrito e convulsões sendo esta a razão para reduzir a
dose toda a vez que o hematócrito aumentar 4 ou mais pontos em qualquer período
de 2 semanas;
Alertar para neoplasias: é possível que a
eritropoetina atue como fator de crescimento em qualquer tipo de tumores
especialmente os do tecido mielóide;
Trombose: pacientes com IRC em tratamento crônico
com eritropoetina poderão necessitar aumento de doses na heparina na
hemodiálise.
12 – Consentimento Informado
É obrigatória a cientificação do paciente, ou
de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais
relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá
ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado, de
acordo com o modelo em anexo.
Bibliografia
Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed.
St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.
Diretrizes da Sociedade Brasileira de
Nefrologia para a condução da anemia na insuficiência renal crônica. J Bras
Nefrol 2000; 22(supl 5): -48.
3. NKF-DOQI. clinical practice guidelines for
the treatment of anemia of chronic renal failure. National Kidney Foundation-Dialysis
Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 1997; 30(suppl 3).
4. Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML
(Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc. Englewood, Colorado(vol 105 -
30.09.2000)
5. USP DI 2000 – Information for Health Care
Proffessional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc. 2000. v.1.
6. Bommer J, Ritz E, Weinreich T et al.
Subcutaneous erythropoietin. Lancet 1988; 2:406.
7. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, et al.
Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis.
N Engl J Med 1998; 339:578-83.
8. Zachee P: Controversies in selection of
epoetin dosages. Drugs 1995; 49:536.
UTILIZAÇÃO
DE ERITROPOETINA NA IRC
A posologia de eritropoetina para pacientes
adultos em hemodiálise, conforme o bulário da ANVISA, para o medicamento, é:
Fase de Correção
Dose de 50 UI/kg, 3 vezes por semana. Quando
necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25UI/kg, 3
vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a concentração
ideal de hemoglobinma seja atingida.
Fase de Manutenção
A dose usual para manter as concentrações
ideais de hemoglobina está entre 30
a 100 UI/kg, 3 vezes por semana. Dados disponíveis
sugerem que pacientes com anemia severa com valores basais de hemoglobina <
6g/dL podem requerer doses de manutenção maiores do que os pacientes com
anemia menos severa.
A Sociedade Brasileira de Nefrologia tem
diretriz que orienta a mesma posologia, podendo chegar até 180UI/kg, por
semana, divididos em 3 doses, caso a administração seja EV.
Neste caso, a paciente com 53kg, deveria
receber 3.180UI por aplicação, 3 vezes por semana, ou seja, uma ampola de
Eprex com 4000UI é o suficiente para cada aplicação.
Caso o quadro de anemia se mostrasse
refratário à dose usual de eritropoetina, e outras causas* de resposta inadequada
à administração do hormônio fossem descartadas, o aumento da dose deve seguir o
recomendado pela ANVISA (incrementos de 25UI/kg, em intervalos de pelo menos 4
semanas).
A Sociedade Brasileira de Nefrologia
preconiza em suas diretrizes para o tratamento de anemia na IRC que antes de
iniciar o tratamento hormonal, deve-se avaliar o paciente com o intuito de
afastar outras causas de anemia, deve-se quantificar as reservas de ferro. Além
disso, deve-se monitorar mensalmente a saturação de transferrina e o nível
sérico de ferritina nos casos de pacientes que não recebem ferro endovenoso e a
cada 3 meses para aqueles que recebem ferro EV.
Além disso, a SBN também preconiza que os
níveis-alvo ideais de Hb devem estar entre 11 e 12 e os de Hematócrito devem estar entre 33 e 36%, e que
em pacientes cardiopatas nunca se deve ultrapassar o nível-alvo de Hb/Ht
por riscos de complicações cardíacas isquêmicas, pressóricas, entre outras.
Para minimizar o risco de hipertensão, o
aumento da taxa de hemoglobina deve ser de aproximadamente 1 g/dL/mês, não
devendo exceder a 2 g/dL/mês.
Outra reação adversa pelo uso de Eprex, não
tão comum, é a Trombocitose, podendo ocorrer isquemia miocárdica, IAM, AVC,
TVP, embolia pulmonar, entre outros. A paciente em questão tem Cardiopatia
Isquêmica e ICC, patologias estas que, por si, já exigem um maior cuidado na
prescrição de eritropoetina, principalmente em altas doses.
*A causa mais comum de resposta incompleta à
eritropoetina é a deficiência de ferro; outras causas:
- Processos infecciosos ou inflamatórios;
- Perda crônica de sangue;
- Osteíte fibrosa;
- Intoxicação por alumínio;
- Hemoglobinopatias;
- Deficiência de folato ou vit. B12;
- Mieloma múltiplo;
- Desnutrição;
- Hemólise.
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