PROTOCOLO PARA INVESTIGAÇÃO DE TROMBOFILIA
1. INTRODUÇÃO
FATORES DE RISCO DE
TROMBOSE VENOSA PROFUNDA
A predisposição para
trombose é denominada de trombofilia. Na maior parte dos pacientes ocorre a
aquisição ou herança genética de uma predisposição bioquímica para a trombose.
A trombose venosa profunda é multifatorial, existem fatores genéticos,
ambientais e comportamentais relacionados á trombose. Diversos fatores de risco
são conhecidos há tempo e novas proteínas relacionadas á prevenção de trombose
são descritas a todo o momento, diversas ainda não se sabe a importância
clínica. O patologista Virchow, 1800 postulou que trombose poderia ocorrer por
alterações no vaso sanguíneo, sangue ou por alteração no fluxo sanguíneo. A
tríade de Virchow ainda hoje é válida. A trombose em território arterial
normalmente esta associada da aterosclerose, e as causa de trombose venosa
normalmente não são relevantes como trombose arterial.
Idade
A idade é o maior fator de risco
para trombose. A trombose é raríssima em pacientes jovens (1/100.000 pacientes
ano), e o risco aumenta 1% por ano após os 45 anos de idade.
Incidência do primeiro evento de
trombose venosa profunda e embolia pulmonar por idade, sexo. Sexo masculino
barra negra, feminino barra branca.
Cirurgia e trauma
As cirurgias dependendo do tipo
aumentam o risco de trombose, e podem ocorrer em taxas de até 50%, na ausência
de profilaxia.[i]
A incidência maior ocorre em neurocirurgia e cirurgias ortopédicas. Cirurgias
do quadril e joelho aumentam o risco de trombose em 30 a 50%.[ii]
Cirurgias abdominais, ginecológicas e urolologicas (particularmente de
próstata) tem um risco de 30% de trombose. Geralmente quanto maior e mais
duradoura a intervenção maior será o risco, entretanto mesmo em pequenos
procedimentos ortopédicos de membros inferiores como artroscopia o risco de
trombose é elevado. Cerca de 50 a 60% dos pacientes com traumas apresentam
trombose (traumatismo crânio encefálico, espinhal, femoral, pélvico, tibial e
de quadril). Estas taxas elevadas de trombose felizmente estão reduzidas após a
profilaxia sistemática dos pacientes. Apesar da profilaxia 1 a 3% dos pacientes
com cirurgias de quadril e joelho vão apresentar trombose.[iii] O
passado de trombose venosa anterior aumenta o risco de trombose em seis vezes
em relação a pacientes que nunca apresentaram trombose.
Imobilização
A imobilização é um fator de
risco de trombose e esta associado a qualquer condição clínica em que o
paciente deve esta com o membro imóvel, como paralisia, viagens, talas,
pacientes acamados. A imobilização na posição sentada confere um risco maior
que em outras posições. Qualquer tipo de imobilização como engarrafamento de
automóveis, ou até imobilização diante
de um computador.
Viagens prolongadas
Diversos casos de trombose após
viagens aéreas foram inicialmente descritos (síndrome da “classe turista”), mas
sem a avaliação de casos controlados. Em estudo controlado publicado em 1986,
realizado no aeroporto de Heathrow em Londres foi avaliada o risco de morte
relacionado ao tromboembolismo pulmonar em pacientes que iniciavam a viagem
aérea em relação a pacientes que já haviam viajado. Da mesma forma no aeroporto
de Charles de Gaulle foi avaliado o risco de trombose relacionado com a duração
da viagem, viagens com 2.500 Km
apresentavam um risco de trombose 50 vezes menor que em pacientes com
mais de 10.000Km. Em um estudo recente o risco de trombose seria do dobro após
viagens aeres, com um aumento de 14 vezes em indivíduos com trombofilia e
mulheres em uso de anticoncepcional. No estudo MEGA, as viagens estariam
relacionadas a um aumento do risco de trombose de três vezes independentemente
do tipo de viagem. Alguns estudos entretanto advoga-se que as condições uma
viagem aérea seriam relevantes somente em indivíduos com fatores de risco.
Cancer
A tromboflebite migratória e
variável (saltans et migrans) sugere a presença de um câncer oculto, especialmente
o câncer de pâncreas. Os adenocarcinomas conferem um risco aumentado do
desenvlovimento de trombose que os outros tumores sólidos. Em um estudo
populacional na Suécia 19% dos pacientes diagnosticados com trombose apresentam
câncer, e em 5% dos pacientes o câncer será diagnosticado após um ano. Na
análise do grupo MEGA com 3220 eventos trombóticos o câncer foi diagnosticado
em 389 pacientes (12%) com tromboembolismo pulmonar (TEP) e trombose venosa
profunda (TVP). E 35 pacientes receberam o diagnóstico de câncer seis meses
após o evento trombótico. A presença de câncer aumenta o risco de trombose em
4,5 vezes. (CI95 3.3–5.6) Pacientes com neoplasias hematológicas tem um risco
maior de trombose, seguidos dos pacientes com câncer de pulmão e gastrointestinais.
Anticoncepcionais
orais
Estrogenio aumenta os fatores
procoagulantes VII, IX, X, XII e X e diminui a concentração de proteína S e
antitrombina. O risco de trombose relacionado com o uso dos anticoncepcionais
(ACO) aumentaria o risco de trombose em trabalhos iniciais de 2 a 5 vezes o da
população geral. Mesmo em estudos mais recentes com doses hormonais reduzidas
50 µg e 30 µg etinilestradiol, o risco de trombose é de 4 vezes maior que em
mulheres que não fazem uso. Em mulheres com idade reprodutiva o número absoluto
de mulheres com trombose é menor que 1/10.000 mulheres ano, com o uso de
anticoncepcionais o número aumenta para 2 a 3/10.000 mulheres ano. Apesar disso
tendo em vista que muitas mulheres fazem uso do ACO, em mulheres jovens o
anticoncepcional é a causa mais freqüente de trombose. Sobrepeso (BMI > 25
kg/m2) e obesidade (BMI > 30 kg/m2) aumentam em 10
vezes o risco de trombose relacionado ao uso do anticoncepcional oral. O risco
de trombose também aumenta em pacientes com deficiência de proteína C, S e
antitrombina em uso de ACO. Pacientes heterozigotos para a mutação do fator V
de Leiden e protrombina tem um risco de 15 a 30 vezes em pacientes que fazem
uso de ACO. Altos níveis de fatores de coagulação também aumentam o risco de
trombose nos pacientes em uso de ACO em três vezes. O risco é particularmente
importante em pacientes com aumento dos fatores II, V e IX.
Reposição hormonal
Não há dúvidas que a reposição
hormonal reduz os sintomas da menopausa, entretanto vários sintomas melhoram espontaneamente
sem necessidade de terapia. Vários estudos demonstraram que a reposição
hormonal aumenta de duas a quatro vezes o risco de trombose. Entretanto um
estudo recente demonstrou que a reposição hormonal oral aumenta o risco de
trombose, mas o uso transdérmico não. Praticamente todo estudo de reposição
hormonal utiliza estrogênio eqüino conjugado. Em um estudo comparativo (586
mulheres com trombose e reposição hormonal e 2268 de controle sem reposição), o
estrogênio conjugado é comparado com estrogênio esterificado, mulheres que usam
o estrogênio esterificado não apresentaram um risco relativo aumentado de
trombose em relação a mulheres que utilizaram o estrogênio conjugado quando
comparadas ao grupo controle. Em mulheres que tem antecedentes de trombose o
risco de trombose após a reposição hormonal é muito elevado.
Gravidez e puerpério
Em um estudo na Escócia com
72.000 gestações, 62 apresentaram eventos trombóticos, o risco de trombose
venosa profunda e tromboembolismo pulmonar é de 0,86 para cada 1000 gestações.
Cerca de 1/3 das trombose ocorrem no puerpério. O risco de trombose aumenta em
dez vezes em relação a mulheres não gestantes.
Síndrome do anticorpo
antifosfolípideo
Pacientes com a síndrome do
antifosfolipídeo (SAF) secundária ao lupus eritematoso sistêmico ou primária
apresentam um risco aumentado de trombose. O risco de trombose é variável.
Paciente tem o risco de trombose somente quando existe um aumento do anticorpo
anti β2 microglobulina I. A presença de anticorpo anti β2 microglobulina I
aumenta o risco relativo de trombose em até 10 vezes.
Deficiência dos
inibidores naturais da coagulação
A deficiência da
antitrombina, proteína C e S ocorre em somente em 1% da população (antitrombina
1 para 5000). Estas deficiências aumentam o risco de trombose, mas se
apresentam em uma incidência pequena no percentual dos pacientes com trombose.
Deficiência de proteína C, S e antitrombina na forma de heterozigose aumentam
em 10 vezes o risco de trombose. Homozigotos são extremamente raros, tem uma
tendência de trombose perene, e uma tendência a trombose logo após o nascimento
(púrpura fulminas).
Fator V de Leiden
É a alteração genética (fator V
R506Q, G1691A) protrombótica mais prevalente na população, ocorrem em 5% dos
caucasóides é ausente em negros e asiáticos, raríssima em ameríndios. No Brasil
(tendo em vista a miscigenação) a incidência é mais rara ainda quatro de 152
brancos (2.6%) e 1 de 151 ameríndios
(0.6%) e ausente em asiáticos e negros. Heterozigotos tem um risco
aumentado de trombose de três a oito vezes e homozigotos de 50 a 80 vezes.
Apesar da heterozigose para o fator V de Leiden ser um fator de risco fraco é
uma mutação muito prevalente.
Mutação da protrombina
A mutação da protrombina 20210A
é uma alteração também comum em caucasóides como o fator V de Leiden. É
encontrada em 2 a 3% dos caucasóides dependendo da região demográfica e
raríssima em negros. A mutação aumenta o risco de trombose em três vezes, é
encontrado em 6% dos pacientes brancos com trombose.
Grupo sanguíneo
Os grupos sanguíneos não “O”
apresentam um risco de trombose 2 a 4 vezes maior. Estes indivíduos apresentam
altos níveis de fator VIII e fator de Von Willebrand. Indivíduos com grupos
sangíneos não “O” e com a mutação do fator V de Leiden apresentam um risco de
trombose 23 vezes maior que os sem a mutação e do grupo sangíneo “O”.
Mutação da
Metileno-tetrahidrofolato redutase (MTHFR)
A mutação da MTHFR (C677T) é
comum, mas os aumentos nos níveis de homocisteína são discretos. Pacientes com
a forma homozigótica tem um risco 16% maior de trombose. Em meta análise recente o genótipo C677T tem um risco de 20%
(OR 1.20, CI95 1.1–1.3) mais trombose que os pacientes com a forma
selvagem 677CC.
Hiperhomocisteinemia
Aumentos discretos da
homocisteína 18 µmol/L são associados com um risco aumentado de trombose, estes
níveis são encontrados em 5 a 10% da população e dobram o risco de trombose. A
hiperhomocisteinemia normalmente é resultado de uma ingestão reduzida de
folato, vitamina B6 e B12 e raramente é resultado da deficiência da cistatione
beta sintetase (CS). Em meta análise recente um incremento nos níveis de
homocisteína de 5 µmol/L poderia aumentar em 27% (CI95 1%–59%) o risco de
trombose em estudos prospectivos e em 60% (CI95 10%–134%) em estudos
retropectivos.
Aumento dos fatores de
coagulação
Aumento dos fatores II, VIII,
IX, XI e inibidor da fibrinólise ativado por trombina (TAFI) estão associados a
um risco aumentado de trombose., O risco de trombose aumenta de 2 a 3 vezes o
da população geral . O aumento pode ser de natureza genética ou adquirida
Trombofilia
multifatorial
Diversos fatores concomitantes
contribuem para o paciente ter um maior ou menor risco de trombose, não se pode
dizer somente que um paciente “tem trombofilia” ou que “não tem trombofila”. Na
realidade o risco não tem um aspecto dicotômico, mas sim um caráter contínuo.
Não há portanto “conforto”, guideline para a definição do risco do paciente mas
cada caso deve ser individualizado.
EXAMES LABORATORIAIS
DE TROMBOFILIA
Recomendações de
tratamento de evento trombótico
Após evento trombótico o
tratamento consiste no uso parenteral de heparina justaposto e seguido do uso
de antagonistas da vitamina K que é administrado por um período de 3 a 6 meses
(INR:2-3). A recomendação da duração é variável de acordo com as diretrizes e
dos “guidelines”. O paradigma atual de tratamento leva em conta o risco de
recorrência da trombose em relação ao risco de sangramento produzido pelo uso
de anticoagulante.
O risco de recorrência dos
eventos trombóticos é maior nos eventos idiopáticos (10% nos primeiros seis
meses, 3% após cada ano), em relação aos eventos provocados o risco é de 2.4
vezes maior de recorrência.
Diversos trabalhos
apresentaram as seguintes evidências a respeito da anticoagulação:
·
A
meta análise de 25 trabalhos que o risco de recidiva de trombose durante o uso
de anticoagulantes como heparina e antivitamina K (AVK) é raro (8.8%, 95% 5.0–14.1) com o risco de fatalidade de 0,8%.
·
O
risco de recorrência maior ocorre três meses após o evento trombótico, é mais
comum em portadores de câncer (OR 2,7), doença vascular (OR 2.3) e doença
respiratória (OR 1.9).
·
O
tratamento com anticoagulação esta relacionado com um risco de sangramento: a
heparina induz um risco de sangramento de 0,8% por dia (com a fatalidade diária
de 0,05%), e o uso de AVK de 0,4% por mês.
Vários estudos bem
conduzidos levaram as seguintes conclusões:
·
O
risco de recorrência é 40% menor em pacientes tratados durante 12 a 24 semanas,
em relação a pacientes tratados durante 3 a 6 semanas, sem um risco
significativamente maior de sangramento.
·
Trombose
venosa profunda relacionada a fatores circunstanciais (p.e.cirurgias, traumas)
esta relacionado a um menor risco de recorrência.
·
O
risco de sangramento é menor em trombose venosa distal (abaixo da veia
poplítea) que em proximal. O tratamento de trombose distal ainda é
controvertido.
·
Em
um pequeno grupo de pacientes tratados durante três meses o risco de
recorrência anual foi de 27.4%, em pacientes tratados indefinidamente o risco
foi de 1.3%. No grupo de tratamento perene o risco de sangramento severo por
ano foi de 3,8% comparado com nenhum sangramento no grupo de tratamento de
curta duração.
·
Em
outro estudo, após o seguimento de dois anos, pacientes tratados durante um ano
apresentaram a taxa de recorrência de 15,7% e pacientes tratados por três meses
15,8%. Estes dados sugerem que o benefício clínico de prolongar a
anticoagulação além de três meses não é mantido após a interrupção do
tratamento. (fenômeno de “catch-up”)
·
Em
estudo comparativo de anticoagulação durante 3 ou 6 meses, o risco de recorrência
foi similar, 8% em ambos os grupos de estudo.
·
Um
estudo demonstrou que o risco de recorrência de trombose, em um seguimento de 4
anos após um segundo evento trombótico
foi de 20,7% em pacientes tratados durante 6 meses e de 2,6% em pacientes
tratados indefinidamente. O risco de sangramento foi de 2,7 e 8,6%.
A tabela abaixo identifica a duração da
anticoagulação de acordo com dois grandes grupos de estudo de trombose mais
citados. American College of Chest Physicians (ACCP) e British
Thoracic Society (BTS):
Indicação
|
7a ACCP guideline
|
8a ACCP guideline
|
BTS guideline
|
Primeiro evento
trombótico secundário
|
Pelo menos 3 meses
|
3 meses
|
4 a 6 semanas
|
Primeiro evento promário (não provocado)
|
De 6 a 12 meses
|
Pelo menos 3 meses
|
3 meses
|
Outro (evento recorrente, câncer,etc)
|
12 meses ou até perene
|
Anticoagulação prologada
|
Pelo menos 6 meses
|
Todas as recomendações são modificadas de acordo com características
pessoais do paciente como comorbidades, idade, preferência do paciente, risco
de sangramento e recorrência
| |||
Fatores de risco transitório incluem: cirurgias, trauma,
imobilização, e uso de estrogênio
| |||
A duração da anticoagulação não esta clara em pacientes com primeiro
evento trombótico e com homozigose para o fator V de Leiden, homocisteinemia,
deficiência de proteína C, S ou múltiplas trombofilias e a recorrência
relacionada a fatores circunstanciais
| |||
No caso de síndrome do anticorpo anti-fosfolipídio ou deficiência de
antitrombina advoga-se o tratamento perene
|
Tendo em vista as
múltiplas variáveis dos pacientes, os eventos diferentes a duração da
anticoagulação deve ser individualizada o quanto for possível. Este objetivo é
feito avaliando-se o risco de recorrência e de sangramento individual.
Investigação
laboratorial de trombofilia
A investigação
laboratorial de trombofilia teria três potenciais implicações clínicas:
·
A
presença de trombofilia aumentaria o risco de recorrência, uma vez que
interrompido o anticoagulante o paciente apresentaria um maior risco de
trombose, logo a investigação de trombofilia permitiria a determinação da duração ideal de anticoagulação.
·
A
presença de trombofilia aumentaria o risco de trombose de pacientes em uso de
anticoagulantes, logo os pacientes com trombofilia deveriam receber um
tratamento mais intenso de anticoagulantes ou o uso de anticoagulantes
diferentes. Logo a investigação de trombofilia seria importante para a definição da intensidade da
anticoagulação.
·
Tendo
em vista que a maior parte das trombofilias hereditárias tem um caráter de
transmissão autossômico dominante, poderia se realizar aconselhamento familiar em situações de risco.
Presença ou não de
trombofilia para a definição da duração da anticoagulação
Citando Guideline para
a investigação de trombofilia da BCSH “não
há evidência que a detecção de trombofilia herdada seja de útil para guiar a
decisão em relação ao tipo, intensidade ou duração da anticoagulação para
tratamento de eventos trombóticos. A busca de evidências de trombofilia
herdada na maior parte dos casos, não trás informação de valor para o manejo de
situação clínica individual.”
Revisão
clínica mais recente também advoga que “a
investigação de trombofilia não permite a definição de risco de recorrência no
período mais crítico (dois anos após o evento trombótico). Cerca de 30% dos pacientes com
tromboembolismo venoso apresentarão recorrência do evento nos próximos dez
anos. (período crítico 6 a 12 meses). A presença de trombofilia é relevante
para o aparecimento do primeiro evento, mas bem menos para a recorrência. A
trombose prévia é mais relevante como fator de risco recorrência que a
trombofilia herdada”.
O evento da paciente é o
primeiro e isolado. As implicações da investigação e de trombofilia Christiansen[iv] conclui que “.a investigação extensa de trombofilia após o
primeiro evento trombótico inicial, não confere nenhum benefício ao paciente.”
Da mesma forma Ho “...a relação de
custo-efetividade de exames de rotina para trombofilia em pacientes com um
primeiro evento de tromboembolismo é questionável.”
A presença de trombofilia não é
um fator clínico relevante para a recidiva trombose após a suspensão da anticoagulação.
Portanto a investigação de trombofilia não trás auxilio clínico na decisão da
duração da anticoagulação.
AVALIAÇÃO DO RISCO DE
RECORRÊNCIA DE TROMBOSE SEM ESTUDO DE TROMBOFILIA.
Existem alguns exames, mais
relevantes que determinam o risco de trombose da paciente após o primeiro
evento, mas ainda com pouca precisão, são eles a dosagem da selectina-P,
avaliação da geração de trombina, avaliação de trombose residual e a dosagem do
D-dímero. A avaliação da geração de trombina e a dosagem de selectina-P não são
disponíveis na prática clínica diária, ambos são excelentes determinantes do
risco de trombose venosa.
A trombose residual em
ecodopler foi avaliada como fator de risco de recidiva de trombose em estudo
prospectivo, no qual se comparou pacientes com recanalização venosa precoce
versus pacientes com trombose residual, ao final da anticoagulação oral. O
risco cumulativo de ultrasonografia de membros inferiores anormal foi de 38.8%
em 6 meses, 58.1% em 12 meses, 69.3% em 24 meses, e 73.8% em 36 meses. O risco
relativo de recorrência da trombose em paciente com ultrassonografia anormal
foi de 2.4 (95% CI, 1.3–4.4; P = 0.004). Os autores concluíram que a trombose
venosa residual é um fator de risco de recorrência da trombose.
É também possível avaliar
o risco de recidiva de trombose com exame seriado do dímero-D ambulatorialmente.
Em estudo com 610 pacientes com trombose venosa profunda, os pacientes com
recorrência da trombose apresentaram níveis significativamente superiores de
dímero-D que os pacientes sem recorrência (553 ng/mL vs 427 ng/mL, P = .01). A
probabilidade cumulativa de tromboembolismo venoso em dois anos de pacientes
com dímero-D abaixo de 250 ng/ml é de 3,7% (95% CI, 0.9%-6.5%), enquanto que em
pacientes com pacientes acima deste valor a probabilidade é de 11,5% (95% CI,
8.0%-15.0%). Assim pacientes com valores de dímero-D inferiores a 250 ng/ml
apresentam 60% menos risco de recorrência que os pacientes com altos títulos
(RR, 0.4; 95% CI, 0.2-0.8).
2. CLASSIFICAÇÃO CID
10
I80, I81,I82, I83,
O87, I63.6, I67.6, G95.1, K55.0, I81, I26
3. DIAGNÓSTICO
Trombose venosa
profunda, tromboembolismo pulmonar, trombose cerebral, trombose intracraniana
não-piogênica, trombose intra-raquidiana não-piogênica com objetivo de
definição do período de anticoagulação, trombose mesentérica , trombose portal,
Aborto de repetição, retardo de crescimento intrauterino, Doença hipertensiva
específica da gestação .
4. CRITÉRIOS DE
INCLUSÃO
Trombose venosa
profunda espontânea com objetivo de definição do período do período de
anticoagulação.
Tromboembolismo
pulmonar espontâneo com objetivo de definição do período de anticoagulação.
Trombose cerebral com
objetivo de definição do período de anticoagulação.
Trombose intracraniana
não-piogênica com objetivo de definição do período de anticoagulação.
Trombose
intra-raquidiana não-piogênica com objetivo de definição do período de
anticoagulação.
Trombose mesentérica
com objetivo de definição do período de anticoagulação.
Trombose portal com
objetivo de definição do período de anticoagulação.
Aborto de repetição
cujo estudo placentário tenha demonstrado trombose no leito materno, com
objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação profilática em
subseqüentes.
Retardo de crescimento
intrauterino cujo estudo placentário tenha demonstrado trombose no leito
materno, com objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação
profilática em gestações subseqüentes.
Doença hipertensiva
específica da gestação cujo estudo placentário tenha demonstrado trombose no
leito materno, com objetivo de definir quanto á necessidade de anticoagulação
profilática em gestações subseqüentes.
Trombose venosa
profunda gestacional ou puerperal , com objetivo de definir quanto á
necessidade de anticoagulação profilática em gestações subseqüentes.
5. CRITÉRIOS DE
EXCLUSÃO
Primeiro evento
trombótico em pacientes com mais de 45 anos de idade.
Trombose venosa
profunda não espontânea, causada por:
·
Cirurgia
·
Câncer
·
Trauma
·
Imobilização
prolongada
·
Anticoncepcional
ou reposição hormonal
·
Obesidade
mórbida (BMI > 30 kg/m2)
·
Enfermidades
Clínicas prévias ao evento trombótico:
o
Síndrome
nefrótica
o
Insuficiência
cardíaca congestiva grave
o
Insuficiência
hepática
o
Lupus
Eritematoso sistêmico
o
Leucemias
com hiperleucocitose
o
Síndromes
Mieloproliferativas
o
Síndromes
Linfoproliferativas
o
Gamopatias
Monoclonais
o
Hemoglobinúria
paroxístiva noturna
Trombose em território
arterial na ausência de possibilidade de trombose paradoxal (forame oval
patente ou persistência do canal arterial)
9. EXAMES
LABORATORIAIS (A PESQUISA SERÁ FEITA NO AMBULATÓRIO)
Exame de pesquisa de
trombofilia com objetivo de determinação da duração da anticoagulação em
trombose venosa profunda ou tromboembolismo pulmonar espontâneos.
Primeiro evento trombótico para decisão da duração da anticoagulação.
Para a determinação da
duração da anticoagulação após o primeiro evento trombótico não há evidências
médicas que sustentem a investigação após o primeiro evento trombótico. Não
obstante o paciente deve ser investigado quanto a presença de câncer oculto ou
comorbidade, e realizar estudo da recanalização do trombo e se necessário
D-dímero. Caso a recidiva do evento
trombótico implique grande risco de morte ou graves seqüelas ao paciente, a
investigação de trombofilia não é procedente, pois a anticoagulação será
mantida mesmo na ausência de trombofilia. (Logo o exame não modifica a
abordagem de pacientes com trombose cerebral comprometendo áreas nobres, com
risco de morte tão pouco em tromboses viscerais extensas, tromboembolismo
pulmonar com grave repercussão hemodinâmica e lesões pós trombóticas)
Segundo ou posterior evento trombótico para decisão da
duração da anticoagulação.
Todo o exame deve ser
feito somente se o resultado positivo ou negativo modificar a abordagem em relação ao paciente. Na situação
específica quando a presença da trombofilia conferir a necessidade de
anticoagulação perene, e a ausência de trombofilia permitir a suspensão da
anticoagulação com segurança. Assim mesmo com forte suspeita de trombofilia, caso a recidiva do evento trombótico
implique grande risco de morte ou graves seqüelas ao paciente, a investigação
de trombofilia não é procedente, pois a anticoagulação será mantida mesmo na
ausência de trombofilia. (Logo o exame não modifica a abordagem de
pacientes com trombose cerebral comprometendo áreas nobres, com risco de morte
como em tromboses viscerais extensas, tromboembolismo pulmonar com grave
repercussão hemodinâmica e lesões pós trombóticas)
Todos os pacientes
após o segundo evento trombótico espontâneo devem ser investigados para as
seguintes alterações bioquímicas, (somente após completar o período de
anticoagulação; três meses a um ano):
·
Dosagem
de Antitrombina
·
Dosagem
de Proteína C
·
Dosagem
de Proteína S
·
Pesquisa
de Anticoagulante Lúpico, através de um dos seguintes testes
o
Anticorpo
anti-β2 Glicoproteína I (preferencialmente)
o
Tempo
de tromblastina parcial ativada diluída
o
Coagulação
pelo veneno de Russel (DRVVT)
o
Tempo
de Kaolim
A presença de
trombofilia em linhas gerais tem as seguintes implicações diretas em pacientes
após o 2º evento trombótico:
·
Deficiência
de Antitrombina: implica em anticoagulação perene, na presença de evento agudo
pode ser feita a reposição hemoterápica de antitrombina em situações de risco
de morte.
·
Presença
de anticorpos anti-β2 glicoproteína I: anticoagulação enquanto o paciente
persistir com anticorpo
·
Presença
de deficiência de proteína C ou S: anticoagulação perene após o primeiro evento
trombótico. Suspensão eventual no caso de risco de hemorragias. Prolongar o uso
de heparina em caso de eventos agudos.
Os exames de pesquisa
do Fator V de Leiden e Mutação da Protrombina foram incorporados precocemente a
prática clínica. Em trabalho publicado recentemente, com o estudo de 2479
indivíduos. A deficiência de antitrombina, proteína C e S foram fatores de
risco “fortes” de trombose, com um risco relativo á população geral de trombose
de 15 a 19 vezes. A mutação do fator V de Leiden, antitrombina e aumento do
fator VIII são considerados fatores fracos de trombose conferindo um risco
relativo de trombose de 3 a 5 vezes o da população geral. Os pacientes com
fatores de risco “fortes” para trombose tem uma risco de recorrência da
trombose em 5 e 10 anos de 40 a 55%,
enquanto os pacientes com fatores de risco “fracos” tem um risco de recorrência
de 11 a 25% (população geral 22 a 30%). Portanto mesmo para os fatores de
risco “fortes” não há grande diferença do risco relativo de recidiva de
trombose em relação á população geral, enquanto que para os fatores de risco
“fracos”, o risco relativo de recidiva da trombose é idêntico ao da população
geral. No estudo a presença de trombofilias múltiplas (mutação do Fator V
de Leiden e Mutação da Protrombina) foi raríssima não permitindo a análise
estatística.
Situações especiais
Existem três exceções
não baseadas em estudos controlados, mas na opinião de especialistas, tromboses
em sítios não usuais (trombose venosa cerebral, trombose visceral e trombose de
membros superiores), em situações não provocadas devem receber atenção especial
mesmo após o primeiro evento.
No caso de uma
trombose cerebral espontânea com trombofilia leve (deficiência de proteína C,
S, heterozigose para o fator V de Leiden e mutação da protrombina) os pacientes
devem ser tratados com anticoagulação por pelo menos um ano. Em pacientes com
trombofilia de alto risco (síndrome do anticorpo antifosfolipídio e deficiência
da antitrombina) devem receber tratamento perene.
Pacientes com trombose
visceral deve ser investigados para trombofilia, mas também deve-se pesquisar a
presença da mutação da JAK-2, doença de Behçet e hemoglobinúria paroxística
noturna. A decisão da anticoagulação deve levar em conta o risco de sangramento
por plaquetopenia (hiperesplenismo) e de sangramento de varizes de esôfago
(hipertensão porta).
Em membros superiores
a trombose não provocada deve ser investigada para trombofilia tendo em vista a
sua raridade e a necessidade de anticoagulação perene na presença de
trombofilia.
Presença de
trombofilia e a modificação da intensidade ou abordagem terapêutica
No estudo ELATE randomizou-se
pacientes com trombose espontânea tratados por três meses para tratamento
prolongado com anticoagulantes orais com INR alvo de 1.5 a 1.9 versus 1.9 a
2.0. Neste grupo de pacientes foi realizada uma nova análise para a avaliação
do risco de trombose em pacientes com e sem trombofilia. O publicado
recentemente demonstrou que durante o tratamento com anticoagulantes orais a
presença de trombofilia não aumentou o risco de recorrência. Ou seja, os
pacientes com ou sem trombofilia apresentaram o mesmo desfecho em uso de
anticoagulantes. Este trabalho excluiu os pacientes portadores da síndrome
do anticorpo antifosfolipídio. Entretanto outros trabalhos demonstraram que o
nível de INR:2-3 é adequado mesmo para pacientes com a síndrome do anticorpo antifosfolipídio.
O estudo PREVENT
também demonstrou que o uso de anticoagulantes orais previne o risco de
trombose igualmente em pacientes portadores do fator V de Leiden e mutação do
gene da protrombina ou pacientes sem trombofilia.
Não há, portanto,
nenhuma evidência até o momento que justifique uma anticoagulação diferenciada
em pacientes com trombofilia.
Presença de
trombofilia e recomendações de familiares
O estudo de
trombofilia para familiares de pacientes com trombose poderia modificar as
seguintes abordagens:
·
Profilaxia
em situações de risco de parentes de primeiro grau de pacientes com
trombofilia.
·
Recomendações
quanto á modificação do método de planejamento familiar, não utilização da
pílula anticoncepcional em familiares de primeiro grau de pacientes com
trombofilia.
A maior casuística de
trabalho para a avaliação do risco de trombose em familiares avaliou parentes
de primeiro (grau 2479 indivíduos) de pacientes com trombofilia. A incidência
anual de trombose em parentes com a deficiência antitrombina, de proteína C e S
era respectivamentes 1.77% (95%CI, 1.14-2.60), 1.52% (95%CI, 1.06-2.11) and
1.90% (95%CI,1.32-2.64). Em parentes de portadores da mutação do fator V de
Leiden, mutação da protrombina e altos níveis de fator VIII a incidência anual
de trombose era respectivamente 0.49% (95%CI, 0.39-0.60), 0.34% (95%CI,
0.22-0.49) e 0.49% (95%CI, 0.41-0.51).
Portanto apesar da
raridade dos “fortes” fatores de risco deficiência de antitrombina, proteína C
e S, em pacientes com fortes antecedentes familiares de trombose, e com
trombose antes dos 35 anos de idade podem ser avaliados para trombofilia.
Para a definição de
abordagem profilática diferenciada em familiares de pacientes com trombofilia
em situações de risco não há sentido de realizar a investigação tendo em vista
que a profilaxia deve ser universal. Em situações de risco TODOS
DEVEM RECEBER PROFILAXIA, com ou sem trombofilia.
Para a recomendação
quanto ao uso ou não de anticoncepcionais orais estima-se que é necessária a
investigação 2.000.000 de mulheres para a prevenção de uma trombose pulmonar
fatal e de 100 eventos de pequena gravidade. Outros métodos anticoncepcionais
são menos eficientes que a pílula, portanto existiria um viés no “benefício” da
investigação. Mesmo em familiares de pacientes com trombofilia a investigação
de 5.000 a 10.000 familiares é necessária para a prevenção de uma morte por
tromboembolismo pulmonar. Além disso 40% dos pacientes cujo exame é positivo
para trombofilia nunca vão apresentar trombose e a ausência de trombofilia pode
conferir uma falsa segurança em relação ao risco de trombose. Portanto a
investigação para a decisão quanto a anticoagulação é improcedente.
11.REFERÊNCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
1
Oger E. Incidence of venous thromboembolism: a community-based study in western
France. Thromb Haemost. 2000;83:657–660.
2
Nordström M, Lindblad B, Bergqvist D, Kjellström T. A prospective study of the
incidence of deep-vein thrombosis within a defined urban population. J Intern
Med. 1992;232:155–160.
3
Anderson FA, Wheeler HB, Goldberg RJ, et al. A population based perspective of
the hospital incidence and case-fatality rates of deep vein thrombosis and
pulmonary embolism. The Worcester DVT study. Arch Intern Med. 1991;151:933–938.
4
Cohen SH, Ehrlich GE, Kaufman MS, Cope C. Thrombophlebitis following knee
surgery. J Bone Joint Surg. 1973;55:106–111.
5 Hull RD, Raskob
GE. Prophylaxis of venous thromboembolic disease following hip and knee
surgery. J Bone Joint Surg. 1986;68:146–150.
6
Nicolaides AN, Field ES, Kakkar VV, Yates-Bell AJ, Taylor S, Clarke MB.
Prostatectomy and deep-vein thrombosis. Br J Surg. 1972;59:487–488.
7
Mayo M, Halil T, Browse NL. The incidence of deep vein thrombosis after
prostatectomy. Br J Urol. 1971;43:738–742.
8
Walsh JJ, Bonnar J, Wright FW. A study of pulmonary embolism and deep vein
thrombosis after major gynaecological surgery using labelled fibrinogen,
phlebography and lung scanning. J Obstet Gynaecol Br Commonw. 1974;81:311–316.
9
Geerts WH, Code KI, Jay RM, Chen E, Szalai JP. A prospective study of venous
thromboembolism after major trauma. N Engl J Med. 1994;331:1601–1606.
10
Myllynen P, Kammonen M, Rokkanen P, Bostman O, Lalla M, Laasonen E. Deep venous
thrombosis and pulmonary embolism in patients with acute spinal cord injury: a
comparison with nonparalyzed patients immobilized due to spinal fractures. J
Trauma. 1985;25:541–543.
11
Hjelmstedt A, Bergvall U. Incidence of thrombosis in patients with tibial
fractures. Acta Chir Scand. 1968;134:209–218.
12
Eikelboom JW, Quinlan DJ, Douketis JD. Extended-duration prophylaxis against
venous thromboembolism after total hip or knee replacement: a meta-analysis of
the randomised trials. Lancet. 2001;358:9–15.
13
Bannink L, Doggen CJM, Nelissen RGHH, Rosendaal FR. Increased risk of venous
thrombosis after orthopedic and general surgery: results of the MEGA study
(abstract). J Thromb Haemost. 2005;3 (Suppl1):P1653.
14 Gibbs NM.
Venous thrombosis of the lower limbs with particular reference to bed-rest. Br
J Surg. 1957;45:209–235.
15
Warlow C, Ogston D, Douglas AS. Deep venous thrombosis of the legs after
stroke. Br Med J. 1976;1:1178–1181
16
Homans J. Thrombosis of the leg veins due to prolonged sitting. N Engl J Med.
1954;250:148–149.
17
Simpson K. Shelter deaths from pulmonary embolism. Lancet. 1940;ii:744.
18
Beasley R, Raymond N, Hill S, Nowitz M, Hughes R. eThrombosis: the 21st century
variant of venous thromboembolism associated with immobility. Eur Respir J.
2003;21:374–376.
19 Symington IS,
Stack BHR. Pulmonary thromboembolism after travel. Br J Dis Chest.
1977;71:138–140.
20
Cruickshank JM, Gorlin R, Jennett B. Air travel and thrombotic episodes: the
economy class syndrome. Lancet. 1988;ii:497–498.
21
Sarvesvaran R. Sudden natural deaths associated with commercial air travel. Med
Sci Law. 1986;26:35–38.
22
Lapostolle F, Surget V, Borron SW, et al. Severe pulmonary embolism associated
with air travel. N Engl J Med. 2001;345:779–783.
23 Martinelli I,
Taioli E, Battaglioli T, et al. Risk of venous thromboembolism after air
travel: interaction with thrombophilia and oral contraceptives. Arch Intern
Med. 2003;163:2771–2774.
24
Bendz B, Rostrup M, Sevre K, Andersen TO, Sandset PM. Association between acute
hypobaric hypoxia and activation of coagulation in human beings. Lancet.
2000;356:1657–1658.
25 Boccalon H, Boneu B, Emmerich J, Thalamas
C, Ruidavets JB. Long-haul flights do not activate
hemostasis in young healthy men. J Thromb Haemost. 2005;3:1539–1541.
26
Schwarz T, Siegert G, Oettler W, et al. Venous thrombosis after long-haul
flights. Arch Intern Med. 2003;163:2759–2764.
27
Nordström M, Lindblad B, Anderson H, Bergqvist D, Kjellström T. Deep venous
thrombosis and occult malignancy: an epidemiological study. Br Med J. 1994;308:891–894.
28 Blom JW, Doggen
CJ, Osanto S, Rosendaal FR. Malignancies, prothrombotic mutations, and the risk
of venous thrombosis. JAMA. 2005;293:715–722.
29
Henkens CM, Bom VJ, Seinen AJ, van der Meer J. Sensitivity to activated protein
C; influence of oral contraceptives and sex. Thromb Haemost. 1995;73:402–404.
30 World Health
Organization. Ischaemic stroke and combined oral contraceptives: results of an
international, multicentre, case-control study. WHO Collaborative Study of
Cardiovascular Disease and Steroid Hormone Contraception. Lancet.
1996;348:498–505.
31
Tanis BC, van den Bosch MA, Kemmeren JM, et al. Oral contraceptives and the
risk of myocardial infarction. N Engl J Med. 2001;345:1787–1793.
32
Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Büller HR, Vandenbroucke JP.
Enhancement by factor V Leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis
associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen.
Lancet. 1995;346:1593–1596
33 Vandenbroucke
JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of
venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V
Leiden mutation. Lancet. 1994;344:1453–1457.
34
Tsai AW, Cushman M, Rosamond WD, Heckbert SR, Polak JF, Folsom AR.
Cardiovascular risk factors and venous thromboembolism incidence: the
longitudinal investigation of thromboembolism etiology. Arch Intern Med.
2002;162:1182–1189.
35
Abdollahi M, Cushman M, Rosendaal FR. Obesity: risk of venous thrombosis and
the interaction with coagulation factors and oral contraceptive use. Thromb
Haemost. 2003;89:493–498.
36 Martinelli I, Mannucci PM, de Stefano V,
et al. Different risks of thrombosis in four coagulation
defects associated with inherited thrombophilia: a study of 150 families.
Blood. 1998;92:2353–2358.
37 Martinelli I, Taioli E, Bucciarelli P,
Akhavan S, Mannucci PM. Interaction between
the G20210A mutation of the prothrombin gene and oral contraceptive use in deep
vein thrombosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 1999;19:700–703.
38 Vandenbroucke
JP, Koster T, Briët E, Reitsma PH, Bertina RM, Rosendaal FR. Increased risk of
venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V
Leiden mutation. Lancet. 1994;344:1453–1457.
39 Poort SR,
Rosendaal FR, Reitsma PH, Bertina RM. A common genetic variation in the
3'-untranslated region of the prothrombin gene is associated with elevated
plasma prothrombin levels and an increase in venous thrombosis. Blood.
1996;88:3698–3703
40 de Visser MCH, Poort SR, Vos HL, Rosendaal
FR, Bertina RM. Factor X levels, polymorphisms in
the promoter region of factor X and the risk of venous thrombosis. Thromb
Haemost. 2001;85:1011–1017.
41
Meijers JC, Tekelenburg WL, Bouma BN, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of
coagulation factor XI as a risk factor for venous thrombosis. N Engl J Med.
2000;342:696–701.
42 van Hylckama
Vlieg A, Van der Linden IK, Bertina RM, Rosendaal FR. High levels of factor IX
increase the risk of venous thrombosis. Blood. 2000;95:3678–3682.
43
Koster T, Blann AD, Briët E, Vandenbroucke JP, Rosendaal FR. Role of clotting
factor VIII in effect of von Willebrand factor on occurrence of deep-vein
thrombosis. Lancet. 1995;345:152–155
44 van Hylckama
Vlieg A, Rosendaal FR. Interaction between oral contraceptive use and
coagulation factor levels in deep venous thrombosis. J Thromb Haemost.
2003;1:2186–2190.
45
MacLennan A, Lester S, Moore V. Oral oestrogen replacement therapy versus
placebo for hot flushes. Cochrane Database Syst Rev. 2001;CD002978.
46
Daly E, Vessey MP, Hawkins MM, Carson JL, Gough P, Marsh S. Risk of venous
thromboembolism in users of hormone replacement therapy. Lancet.
1996;348:977–980.
47 Daly E, Vessey
MP, Painter R, Hawkins MM. Case-control study of venous thromboembolism risk in
users of hormone replacement therapy. Lancet. 1996;348:1027.
48
Grady D, Wenger NK, Herrington D, et al. Postmenopausal hormone therapy
increases risk for venous thromboembolic disease. Ann Intern Med.
2000;132:689–696.
49
Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Female hormones and thrombosis.
Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2002;22:201–210.
50
Smith NL, Heckbert SR, Lemaitre RN, et al. Esterified estrogens and conjugated
equine estrogens and the risk of venous thrombosis. JAMA. 2004;292:1581–1587.
51 Hoibraaten E,
Qvigstad E, Arnesen H, Larsen S, Wickstrom E, Sandset PM. Increased risk of
recurrent venous thromboembolism during hormone replacement therapy—results of
the randomized, double-blind, placebo-controlled estrogen in venous
thromboembolism trial (EVTET). Thromb Haemost. 2000;84:961–967.
52
McColl MD, Ramsay JE, Tait RC, et al. Risk factors for pregnancy associated
venous thromboembolism. Thromb Haemost. 1997;78:1183–1188.
53
Kierkegaard A. Incidence and diagnosis of deep vein thrombosis associated with
pregnancy. Acta Obstet Gynecol Scand. 1983;62:239–243
54
Ginsberg JS, Wells PS, Brill-Edwards P, et al. Antiphospolipid antibodies and
venous thromboembolism. Blood. 1995;86:3685–3691
55 Simioni P, Prandoni P, Zanon E, et al. Deep venous thrombosis and lupus anticoagulant. Thromb Haemost.
1996;76:187–189.
56 Mateo J, Oliver
A, Borrell M, Sala N, Fontcuberta J, and the EMET Group. Laboratory evaluation
and clinical characteristics of 2,132 consecutive unselected patients with
venous thromboembolism—results of the Spanish multicentric study on
thrombophilia (EMET-study). Thromb Haemost. 1997;77:444–451.
57
de Groot PhG, Lutters B, Derksen RHWM, Lisman T, Meijers JCM, Rosendaal FR.
Lupus anticoagulants and the risk of a first episode of deep venous thrombosis.
J Thromb Haemost. 2005; 3: 1993–1997.
58
Tait RC, Walker ID, Reitsma PH, et al. Prevalence of protein C deficiency in
the healthy population. Thromb Haemost. 1995;73:87–93.
59
Tait RC, Walker ID, Perry DJ, et al. Prevalence of anti-thrombin deficiency in
the healthy population. Br J Haematol. 1994;87:106–112.
60
McColl M, Tait RC, Walker ID, Perry DJ, McCall F, Conkie JA. Low thrombosis
rate seen in blood donors and their relatives with inherited deficiencies of
antithrombin and protein C: correlation with type of defect, family history,
and absence of the factor V Leiden mutation. Blood Coag Fibrinol.
1996;7:689–694.
61
Heijboer H, Brandjes DPM, Büller HR, Sturk A, Ten Cate JW. Deficiencies of
coagulation-inhibiting and fibrinolytic proteins in outpatients with deep-vein
thrombosis. N Engl J Med. 1990;323:1512–1516
62 Koster T,
Rosendaal FR, Briët E, et al. Protein C deficiency in a controlled series of
unselected outpatients: an infrequent but clear risk factor for venous
thrombosis (Leiden Thrombophilia Study). Blood. 1995;85:2756–2761.
63
Demers C, Ginsberg JS, Hirsh J, Henderson P, Blajchman MA. Thrombosis in
antithrombin III-deficient persons: report of a large kindred and literature
review. Ann Intern Med. 1992;116:754–761.
64
Van Boven HH, Vandenbroucke JP, Briet E, Rosendaal FR. Gene-gene and
gene-environment interactions determine risk of thrombosis in families with
inherited antithrombin deficiency. Blood. 1999;94:2590–2594.
65
Branson HE, Marble R, Katz J, Griffin JH. Inherited protein C deficiency and
coumarin-responsive chronic relapsing purpura fulminans in a newborn. Lancet.
1983;ii:1165–1168.
66 Mahasandana C, Suvatte V, Chuansumrit A, et
al. Homozygous protein S deficiency in an infant with purpura fulminans. J
Pediatr. 1990;117:750–753.
67
Arruda, V.R., von Zuben, P.M., Soares, M.C.P., Menezes, R.,
Annichino-Bizzacchi, J.M. and Costa, F.F. (1996). Very low incidence of
Arg506Gln mutation in the factor V gene among the Amazonian Indians and the
Brazilian Black population. Thromb. Haemostasis 75: 859-863.
68 Rendrik F. et
al. Heterogeneous ethnic distribution of the factor v leiden mutation. Genet.
Mol. Biol. 1999, v. 22, n. 2, pp. 143-145.
69
Rosendaal FR, Koster T, Vandenbroucke JP, ReitsmaPH. High risk of thrombosis in
patients homozygous for factor V Leiden (activated protein C resistance). Blood.
1995;85:1504–1508.
70 Koster T, Rosendaal FR, De Ronde H, Briët
E, Vandenbroucke JP, Bertina RM. Venous thrombosis due
to a poor anticoagulant response to activated protein C: Leiden Thrombophilia
Study. Lancet. 1993;342:1503–1506.
71
Dilley A, Austin H, Hooper WC, El-Jamil M, Whitsett C, Wenger NK, Benson J,
Evatt
B.
Prevalence of the prothrombin 20210 G-to-A variant in blacks: infants, patients
with
venous thrombosis, patients with myocardial infarction, and control
subjects.
Lab Clin Med. 1998 Dec;132(6):452-5.
72
von Ahsen N, Oellerich M. The intronic prothrombin 19911A>G polymorphism
influences splicing efficiency and modulates effects of the 20210G>A
polymorphism on mRNA amount and expression in a stable reporter gene assay
system. Blood. 2004;103:586–593.
73
Jick H, Slone D, Westerholm B, et al. Venous thromboembolic disease and ABO
blood type. Lancet.
1969;i:539–542.
74 Morelli VM, De Visser MC, Vos HL, Bertina
RM, Rosendaal FR. ABO blood group genotypes and the
risk of venous thrombosis: effect of factor V Leiden. J Thromb Haemost.
2005;3:183–185.
75
Kang SS, Zhou J, Wong PWK, Kowlisyn J, Strokosch G. Intermediate
homocysteinemia: a thermolabile variant of methyenetetrahydrofolate reductase.
Am J Hum Genet. 1988;48:536–545
76 Frosst P, Blom
HJ, Milos R, et al. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a
common mutation in methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet.
1995;10:111–113.
77
Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous
thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb
Haemost. 2005;3:292–299.
78
Fermo I, D’Angelo SV, Paroni R, Mazzola G, Calori G, D’Angelo A. Prevalence of
moderate hyperhomocysteinemia in patients with early-onset venous and arterial
occlusive disease. Ann Intern Med. 1995;123:747–753.
79
Den Heijer M, Lewington S, Clarke R. Homocysteine, MTHFR and risk of venous
thrombosis: a meta-analysis of published epidemiological studies. J Thromb
Haemost. 2005;3:292–299.
80 van Tilburg NH,
Rosendaal FR, Bertina RM. Thrombin activatable fibrinolysis inhibitor and the
risk for deep vein thrombosis. Blood. 2000;95:2855–2859.[
81 van Hylckama
Vlieg A, Rosendaal FR. High levels of fibrinogen are associated with the risk
of deep venous thrombosis mainly in the elderly. J Thromb Haemost. 2003;1:2677–2678.
82
Kamphuisen PW, Lensen R, Houwing-Duistermaat JJ, et al. Heritability of
elevated factor VIII antigen levels in factor V Leiden families with
thrombophilia. Br J Haematol. 2000;109:519–522.
83
Kamphuisen PW, Houwing-Duistermaat JJ, van Houwelingen JC, et al. Familial
clustering of factor VIII and von Willebrand factor levels. Thromb Haemost.
1998;79:323–327.
84
Douketis JD, Kearon C, Bates S, Duku EK, Ginsberg JS. Risk of fatal pulmonary
embolism in patients with treated venous thromboembolism. JAMA.
1998;279:458–462.
85
Douketis JD, Foster GA, Crowther MA, Prins MH, Ginsberg JS. Clinical risk
factors and timing of recurrent venous thromboembolism during the initial 3
months of anticoagulant therapy. Arch Intern Med. 2000;160:3431–3436.
86 Landefeld CS,
Beyth RJ. Anticoagulant-related bleeding: clinical epidemiology, prediction,
and prevention. Am J Med. 1993;95:315–328.
87 Bounameaux H, de Moerloose P, Sarasin FP. Optimal duration of oral anticoagulant therapy following deep vein
thrombosis of lower limbs. Blood Coagul Fibrinolysis. 1996;7:507–514.
88
Pinède L, Duhaut P, Cucherat M, Ninet J, Pasquier J, Boissel JP. Comparison of
long versus short duration of anticoagulant therapy after a first episode of
venous thromboembolism: a meta-analysis of randomized, controlled trials. J
Intern Med. 2000;247:553–562.
89
British Thoracic Society guidelines for the management of suspected acute
pulmonary embolism. Thorax. 2003;58:470–483.
90
Schulman S, Rhedin AS, Lindmarker P, et al. A comparison of six weeks with six
months of oral anticoagulant therapy after a first episode of venous
thromboembolism. Duration of Anticoagulation Trial Study Group. N Engl J Med.
1995;332:1661–1665.
91
Pinède L, Ninet J, Duhaut P, et al. Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant
therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary
embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep
vein thrombosis. Circulation. 2001;103:2453–2460.
92
Righini M, Paris S, Le Gal G, Laroche JP, Perrier A, Bounameaux H. Clinical
relevance of distal deep vein thrombosis. Review of literature data. Thromb
Haemost. 2006;95:56–64
93
Kearon C, Gent M, Hirsh J, et al. A comparison of three months of
anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic
venous thromboembolism. N Engl J Med. 1999;340:901–907.
94 Agnelli G, Prandoni P, Santamaria MG, et
al. Three months versus one year of oral anticoagulant
therapy for idiopathic deep venous thrombosis. Warfarin Optimal Duration Italian
Trial Investigators. N Engl J Med. 2001;345:165–169.
95
Campbell IA, Bentley DP, Prescott RJ, Routledge PA, Shetty HG, Williamson IJ.
Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein
thrombosis or pulmonary embolism, or both: randomised trial. BMJ. 2007;334:674.
96
Schulman S. Optimal duration of oral anticoagulant therapy in venous
thromboembolism. Thromb Haemost. 1997;78:693–698.
97
D. A. Fitzmaurice , C. Gardiner , S. Kitchen , I. Mackie, E. T. Murray and S. J. Machin on behalf of The British Society of
Haematology Taskforce for Haemostasis and Thrombosis. An evidence-based review
and guidelines for patient self-testing and management of oral anticoagulation.
British Journal of Haematology 2001; 114(3): 512-28
98
Dalen JE Should patients with venous thromboembolism be screened for
thrombophilia? Am J Med. 2008 Jun;121(6):458-63.
99
Christiansen SC, Cannegieter SC, Koster T, et al. Thrombophilia,clinical
factors, and recurrent venous thrombotic events. JAMA. 2005;293:2352-2361.
100
Ho WK, Hankey GJ, Quinlan DJ, et al. Risk of recurrent venous thromboembolism
in patients with common thrombophilia. Arch Intern Med. 2006;166:729-736
101
Baglin T, Luddington R, Brown K, Baglin C. Incidence of recurrent venous
thromboembolism in relation to clinical and thrombophilic risk factors:
prospective cohort study. Lancet. 2003;362:523–526.
102
Kearon C, Crowther M, Hirsh J. Management of patients with hereditary
hypercoagulable disorders. Annu Rev Med. 2000;51:169–185.
103
Falati S, Liu Q, Gross P, et al. Accumulation of tissue factor into developing
thrombi in vivo is dependent upon microparticle P-selectin glycoprotein ligand
1 and platelet P-selectin. J Exp Med 2003;197:1585-1598.
104
Brummel-Ziedins KE, Vossen CY, Butenas S, Mann KG, Rosendaal FR. Thrombin
generation profiles in deep venous thrombosis. J Thromb Haemost. 2005
Nov;3(11):2497-505.
105
Prandoni P, Lensing AW, Prins MH et al (2002) Residual venous thrombosis as a
predictive factor of recurrent venous thromboembolism. Ann Intern Med
137:955–960
106 Sabine Eichinger, MD; Erich
Minar, MD; Christine Bialonczyk, MD; Mirko Hirschl, MD; Peter Quehenberger, MD;
Barbara Schneider, PhD; Ansgar Weltermann, MD; Oswald Wagner, MD; Paul A.
Kyrle, MD D-Dimer Levels and Risk of Recurrent Venous Thromboembolism. JAMA.
2003;290:1071-1074.
107
Kearon C, Ginsberg JS, Kovacs MJ, et al. Comparison of low-intensity warfarin
therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention
of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med. 2003;349:631–639.
108
Clive Kearon, Jim A. Julian, Michael J. Kovacs, David R. Anderson, Philip
Wells, Betsy MacKinnon, Jeffrey I. Weitz, Mark A. Crowther, Sean Dolan,
Alexander G. Turpie, William Geerts, Susan Solymoss, Paul van Nguyen, Christine
Demers, Susan R. Kahn, Jeannine Kassis, Marc Rodger, Julie Hambleton, Michael
Gent, and Jeffrey S. Ginsberg, for the ELATE Investigators Influence of
thrombophilia on risk of recurrent venous thromboembolism while on warfarin:
results from a randomized trial Blood, Dec 2008; 112: 4432 - 4436.
109 Finazzi G, Marchioli R, Brancaccio V, et
al. A randomized clinical trial of high-intensity warfarin
vs. conventional antithrombotic therapy for the prevention of recurrent
thrombosis in patients with the antiphospholipid syndrome (WAPS). J Thromb
Haemost 2005; 3:848–853.
110
Crowther MA, Ginsberg JS, Julian J, et al. A comparison of two intensities of
warfarin for the prevention of recurrent thrombosis in patients with the
antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 2003; 349:1133–1138.
111 Ridker PM,
Goldhaber SZ, Danielson E, et al. Long-term, low-intensity warfarin therapy for
prevention of recurrent venous thromboembolism. N Engl J Med.
2003;348:1425–1434.
112
Willem M. Lijfering, Jan-Leendert P. Brouwer, Nic J.G.M. Veeger, Ivan Bank,
Michiel Coppens, Saskia Middeldorp, Karly Hamulyak, Martin H. Prins, Harry R.
Buller, and Jan van der Meer Selective testing for thrombophilia in patients
with first venous thrombosis. Results from a retrospective family cohort study
on absolute thrombotic risk for currently known thrombophilic defects in 2479
relatives
113 Rosendaal FR.
Oral contraceptives and screening for factor V Leiden. Thromb Haemost 1996; 75:
524–5.
114
Bloemenkamp KWM, Rosendaal FR, Helmerhorst FM, Vandenbroucke JP. Higher risk of
venous thrombosis during early use of oral contraceptives in women with
inherited clotting defects. Arch Intern Med 2000; 160: 49–52.
Nenhum comentário:
Postar um comentário