ERITROPOETINA

 

 

Eritropoetina

BASED ON FDA ALERT [11/16/2006, Updated 2/16/2007

and 3/09/2007] : FDA is issuing this alert to provide new safety information for

erythropoiesis-stimulating agents (ESAs) [Aranesp (darbepoetin alfa), Epogen

(epoetin alfa), and Procrit (epoetin alfa)].

 

Existe um risco potencial de diminuição no tempo de progressão

do tumor, na sobrevida livre de doença e aumento de mortalidade

nos pacientes portadores de câncer que estão recebendo

eritropoetina.

O uso da eritropoetina não melhora os resultados do tratamento

do câncer, não alivia a fadiga ou aumenta a energia do paciente

Além disso, há um risco aumentado para fenômenos tromboembólicos

e complicações cardiovasculares.

Desse modo, até que dados futuros modifiquem esse alerta,

entende-se não haver segurança para a utilização de

eritropoetina nos pacientes portadores de câncer em tratamento

ou não de quimioterapia e radioterapia.

Isto objetiva unicamente a proteção dos pacientes neste

momento

O tratamento padrão da anemia sintomática no paciente

oncológico continua sendo a transfusão sanguinea.

Ouso da eritropoetina somente deverá ser considerado em pacientes com Hb<10

mg/dl em tratamento com quimioterapia ou radioterapia, sintomáticos e com

contra-indicação formal para terapia transfusional .

Sugere-se assinatura de termo de consentimento informado e esclarecido.

O uso de Eritropoietina deve ser feito por seis semanas e resposta ao tratamento

avaliada. Caso não haja resposta adequada (aumento de dois pontos nos níveis

de Hb sem transfusão) o tratamento deve ser descontinuado.

 

PROTOCOLOS CLÍNICO E DIRETRIZES TERAPÊUTICAS

TRATAMENTO DA ANEMIA EM PACIENTES PORTADORES DE INSUFICIÊNCIA RENAL CRÔNICA

 

Medicamento: Eritropoetina Humana Recombinante

 

1 – Introdução.

A eritropoetina é uma glicoproteína que estimula, na medula óssea, a divisão e a diferenciação dos progenitores das células vermelhas do sangue. A Eritropoetina alfa, produzida por tecnologia de DNA recombinante, é idêntica e tem os mesmos efeitos biológicos da entropoentina endógena(1) . Sua reposição sistemática e a conseqüente correção da anemia leva à redução da necessidade de transfusão sangüínea, da morbidade, da mortalidade e à melhora da qualidade de vida em pacientes portadores de IRC. Após 2 meses de tratamento virtualmente todos os pacientes não estarão mais necessitando transfusões sangüíneas. O hematócrito alvo tem sido recomendado entre 33 a 36% e o tratamento deve ser acompanhado de manutenção de estoques de ferro adequados(2,3). Para tanto é indispensável avaliar as reservas de ferro e prover a reposição deste quando necessário (ver protocolo de reposição de ferro endovenoso).

2 – Classificação CID 10: N 18 – D63

3 – Critérios de Inclusão no Protocolo de Tratamento(1-5)

Serão incluídos no Protocolo de Tratamento, todos os pacientes que apresentarem (cumulativamente) os 4 itens abaixo:

Paciente de qualquer idade portador de insuficiência real crônica

Paciente portador de anemia, caracterizada por hematócrito menor do que 33% ou hemoglobina inferior a 11 g/dl;

Paciente com estoques de ferro adequados;

Ausência de outras causas de anemia, como por exemplo: sangramento, hemólise, anemia perninciosa ou hemoglobinopatias.

4 – Critérios de exclusão de Protocolos de Tratamento

Os diversos fabricantes recomendam evitar o uso da medicação nas seguintes condições:

Pacientes portadores de hipertensão arterial sistêmica, enquanto estiver descontrolada: PA140/90 a despeito de tratamento regular com 3 drogas incluindo diurético;

Pacientes com hipersensibilidade a albumína humana e a produtos derivados de células de mamíferos.

5 – Cuidados especiais.

Recomenda-se cuidados especiais em:

Gravidez;

Porfiria;

Hipertensão arterial controlada;

História de epilepsia e convulsões;

Doença cardíaca;

História de Tromboembolismo arterial ou venoso.

6 – Avaliação e reposição dos estoques de Ferro

A maioria dos pacientes necessitará suplementação de Ferro para manter a ferritina sérica e a saturação de transferrina em níveis adequados para a efetiva eritropoiese estimulada pelo tratamento com eritropoetina. (Ver protocolo de reposição de ferro endovenoso).

Os exames indispensáveis, que deverão ser executados antes e durante o tratamento a cada 3 meses (exceto hematócritos e hemoglobina que deverão ser mensais) são:

Saturação de transferina(calculada pela razão entre ferro sérico e capacidade total de ligação do ferro multiplicada por 100): deve ser igual ou maior que 20%;

Ferritina sérica: deve estar em pelo menos 100 ng/ml;

Hemograma completo e contagem de plaquetas.

7 – Objetivo do tratamento

Manter o hematócrito entre 33 e 36%.

8 – Resposta inadequada ou Resistência

Caracterizada pela incapacidade de se atingir o objetivo acima (hematócrito entre 33 e 36%) a respeito de dose adequada de entropoetina em acidentes com reservas de ferro adequadas. Resposta inadequada ou resistência é definida quando a dose de eritropoetina é de 300 U/Kg/semana via subcutânea após 4 a 6 semanas de tratamento.

Pacientes com resposta inadequada devem ser avaliados para as seguintes possibilidades:

Deficiência absoluta ou funcional de ferro;

Doença infecciosa, inflamatória ou maligna(mieloma múltiplo, por exemplo);

Perda sangüínea(aguda ou crônica);

Doença hematológica associada como talassemia, hemoglobinopatias, anemia refratária ou outra doença mielodisplásica;

Deficiência de vitamina B12 ou de folato;

Hemólise;

Intoxicação por alumínio;

Hiperparatireoidismo secundário;

Desnutrição importante;

Diálise inadequada.

OBS: Na ausência de uma causa para a resposta inadequada à ação da eritropoetina, sugere-se consulta hematológica e biópsia de medula óssea.

9 – Tratamento Recomendado

9.1 – Via de administração:

A melhor relação custo-benefício é obtida com a via subcutânea que permite uma economia de 30 a 50%. Utilizar a via subcutânea sempre que possível. Em casos de crianças ou adultos onde a dor no local da administração torna-se um fator limitante recomenda-se:

aumentar o intervalo das administrações para 1x/semana;

modificar o local de administração;

substituir o tampão da medicação de citrato para fosfato e/ou administrar eritropoetina beta no lugar de alfa(6-7).

9.2 – Doses:

Para pacientes com insuficiência renal crônica a dose de eritropoetina varia de 50 a 300 U/kg via subcutânea dividida em 2 a 3 aplicações semanais. Não existem evidências de que doses maiores sejam mais eficazes.

Iniciar com 80 a 100 U/Kg divididas em 2 e 3 doses/semana.

A dose de manutenção deve ser individualizada.

Nos pacientes que realizam diálise peritoneal(CAPD, APD ou DPI) ou que estão ainda em tratamento conservador da IRC, pode-se usar a auto-administração subcutânea 1 a 3 vezes por semana.

9.3 – Critérios para modificação de doses:

Monitorizar o hematócrito a cada 2 semanas quando em acerto ou após qualquer mudança de dose, até estabilização, e após a intervalos regulares de 4 semanas.

Aumentar a dose em 50% se: hematócrito não aumentar em 5 a 6 pontos em 8 semanas e continua abaixo de 30%;

Reduzir a dose em 25 a 50% se: hematócrito se aproxima de 36% ou se o hematócrito aumentar mais de 4 pontos em qualquer período de 2 semanas. Reduzir as doses em 25% se hematócrito igual ou maior que 36%;

Suspender temporariamente a eritropoetina se hematócrito igual ou maior a 40%.

A dose total semanal pode ser reduzida de 23 a 52% quando se utiliza a via subcutânea ao invés da via intravenosa. A lenta absorção subcutânea parece ser responsável por este efeito. As doses subcutâneas requeridas para manter a hemoglobina entre 9.4 a 10.7 gramas/decilitro variarão de 2800 a 6720 unidades por semana comparadas com 8350 a 20300 unidades por semana quando os mesmos pacientes recebiam a administração intravenosa.(5-8)

10 – Benefícios Esperados com o Tratamento

Redução do número de transfusões sangüíneas;

Melhora sintomática e da qualidade de vida;

Redução da morbi-mortalidade;

Melhora nas funções neurológicas, endócrinas, cardíaca, imunológica;

Prevenção e melhora da hipertrofia ventricular esquerda;

Diminuição do número de hospitalizações;

Melhora na funções cognitivas e na capacidade funcional.

11 – Riscos e Cuidados Especiais

Aproximadamente 80% dos pacientes com IRC têm história de hipertensão arterial sistêmica. Durante a fase de aumento do hematócrito 25% dos pacientes com IRC em hemodiálise podem requerer o início ou aumento da dose de antihipertensivos. Encelafopatia e conclusões foram relatadas em pacientes com IRC em tratamento com eritropoetina.

Recomenda-se:

Controle rigoroso da pressão arterial;

Insistir na adesão ao tratamento antihipertensivo;

Portadores de doença isquêmica do coração ou insuficiência cardíaca congestiva: não ultrapassar hematócrito de 36%;

Monitorizar sintomas neurológicos especialmente convulsões: existe dúvida na literatura sobre a relação entre o aumento rápido do hematócrito e convulsões sendo esta a razão para reduzir a dose toda a vez que o hematócrito aumentar 4 ou mais pontos em qualquer período de 2 semanas;

Alertar para neoplasias: é possível que a eritropoetina atue como fator de crescimento em qualquer tipo de tumores especialmente os do tecido mielóide;

Trombose: pacientes com IRC em tratamento crônico com eritropoetina poderão necessitar aumento de doses na heparina na hemodiálise.

12 – Consentimento Informado

É obrigatória a cientificação do paciente, ou de seu responsável legal, dos potenciais riscos e efeitos colaterais relacionados ao uso de medicamento preconizado neste Protocolo, o que deverá ser formalizado por meio da assinatura de Termo de Consentimento Informado, de acordo com o modelo em anexo.

Bibliografia

Drug Facts and Comparisons 2000. 54ed. St.Louis. Facts and Comparisons, 2000.

Diretrizes da Sociedade Brasileira de Nefrologia para a condução da anemia na insuficiência renal crônica. J Bras Nefrol 2000; 22(supl 5): -48.

3. NKF-DOQI. clinical practice guidelines for the treatment of anemia of chronic renal failure. National Kidney Foundation-Dialysis Outcomes Quality Initiative. Am J Kidney Dis 1997; 30(suppl 3).

4. Hutchison TA, Shaban DR, Anderson ML (Eds): DRUGDEX System. MICROMEDEX, Inc. Englewood, Colorado(vol 105 - 30.09.2000)

5. USP DI 2000 – Information for Health Care Proffessional. 20ed. Englewood. Micromedex Inc. 2000. v.1.

6. Bommer J, Ritz E, Weinreich T et al. Subcutaneous erythropoietin. Lancet 1988; 2:406.

7. Kaufman JS, Reda DJ, Fye CL, et al. Subcutaneous compared with intravenous epoetin in patients receiving hemodialysis. N Engl J Med 1998; 339:578-83.

8. Zachee P: Controversies in selection of epoetin dosages. Drugs 1995; 49:536.

 

UTILIZAÇÃO DE ERITROPOETINA NA IRC

A posologia de eritropoetina para pacientes adultos em hemodiálise, conforme o bulário da ANVISA, para o medicamento, é:

 

Fase de Correção

Dose de 50 UI/kg, 3 vezes por semana. Quando necessário, os ajustes de dose devem ser feitos em incrementos de 25UI/kg, 3 vezes por semana, em intervalos de pelo menos 4 semanas, até que a concentração ideal de hemoglobinma seja atingida.

Fase de Manutenção

A dose usual para manter as concentrações ideais de hemoglobina está entre 30 a 100 UI/kg, 3 vezes por semana. Dados disponíveis sugerem que pacientes com anemia severa com valores basais de hemoglobina < 6g/dL  podem requerer doses de manutenção maiores do que os pacientes com anemia menos severa.

A Sociedade Brasileira de Nefrologia tem diretriz que orienta a mesma posologia, podendo chegar até 180UI/kg, por semana, divididos em 3 doses, caso a administração seja EV.

Neste caso, a paciente com 53kg, deveria receber 3.180UI por aplicação, 3 vezes por semana, ou seja, uma ampola de Eprex com 4000UI é o suficiente para cada aplicação.

Caso o quadro de anemia se mostrasse refratário à dose usual de eritropoetina, e outras causas* de resposta inadequada à administração do hormônio fossem descartadas, o aumento da dose deve seguir o recomendado pela ANVISA (incrementos de 25UI/kg, em intervalos de pelo menos 4 semanas).

 

A Sociedade Brasileira de Nefrologia preconiza em suas diretrizes para o tratamento de anemia na IRC que antes de iniciar o tratamento hormonal, deve-se avaliar o paciente com o intuito de afastar outras causas de anemia, deve-se quantificar as reservas de ferro. Além disso, deve-se monitorar mensalmente a saturação de transferrina e o nível sérico de ferritina nos casos de pacientes que não recebem ferro endovenoso e a cada 3 meses para aqueles que recebem ferro EV.

Além disso, a SBN também preconiza que os níveis-alvo ideais de Hb devem estar entre 11 e 12 e os de  Hematócrito devem estar entre 33 e 36%, e que em pacientes cardiopatas nunca se deve ultrapassar o nível-alvo de Hb/Ht por riscos de complicações cardíacas isquêmicas, pressóricas, entre outras.

Para minimizar o risco de hipertensão, o aumento da taxa de hemoglobina deve ser de aproximadamente 1 g/dL/mês, não devendo exceder a 2 g/dL/mês.

Outra reação adversa pelo uso de Eprex, não tão comum, é a Trombocitose, podendo ocorrer isquemia miocárdica, IAM, AVC, TVP, embolia pulmonar, entre outros. A paciente em questão tem Cardiopatia Isquêmica e ICC, patologias estas que, por si, já exigem um maior cuidado na prescrição de eritropoetina, principalmente em altas doses.

 

*A causa mais comum de resposta incompleta à eritropoetina é a deficiência de ferro; outras causas:

• Processos infecciosos ou inflamatórios;

• Perda crônica de sangue;
• Osteíte fibrosa;
• Intoxicação por alumínio;
• Hemoglobinopatias;
• Deficiência de folato ou vit. B12;
• Mieloma múltiplo;
• Desnutrição;
• Hemólise.